Os irmãos Warner, Yakko e Wakko, e Dot, se divertem causando estragos e caos na vida de todos que encontram. Depois de voltar para sua amada casa, a Warner Bros. Water Tower, os Animaniacs não perdem tempo em causar caos e confusão cômica enquanto correm soltos pelo estúdio e além, transformando o mundo em seu playground pessoal. Juntando-se a Yakko, Wakko e Dot estão os personagens favoritos dos fãs, Pinky and the Brain, continuando sua busca pelo domínio do mundo.